Iniziata da Alessandro Farnese, futuro papa Paolo III (1543-1549), la Collezione - composta da oltre 300 elementi - è una delle più grandi, se non addirittura la maggiore raccolta storica di sculture antiche formatasi nel Rinascimento che sia rimasta sostanzialmente intatta.
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Si compose nell'arco di un cinquantennio, grazie a confische, donazioni, acquisti sul mercato antiquario, ma soprattutto ai tanti rinvenimenti venuti alla luce nel corso degli scavi effettuati per la risistemazione urbanistica di Roma. Dapprima destinata ad abbellire il nascente Palazzo Farnese, la Collezione, estintosi il casato farnesiano, passò ai Borbone di Napoli, attraverso una complessa vicenda di trasmissioni ereditarie. Fu quindi trasferita nel capoluogo campano, diventando parte del patrimonio artistico della famiglia regnante. Il riordino espositivo odierno, frutto di un lungo lavoro di studio e ricerca scientifica eseguito dalla Soprintendenza in collaborazione con l'Università Federico II di Napoli, intende valorizzare le opere mediante la ricomposizione, dove possibile, dei contesti di provenienza e ricostruire il criterio collezionistico voluto dai Farnese.